がんリスクにおける代謝表現型の意義

投稿日: 2024年12月19日 作成者: Ri

研究ファイルNo.101：肥満と代謝異常の組み合わせでがんリスクが変わる？

　肥満は世界中で深刻な公衆衛生上の問題の一つです。肥満を抱える人は世界、日本で増え続けています。また、肥満はその他の代謝異常（高血圧、高血糖、脂質異常）とともにメタボリック症候群を形成し、循環器疾患やがんのリスクと関係することが知られています。一方で、肥満はあるけれど、その他の代謝異常は無く健康な人もいれば、肥満はないけれど、その他の代謝異常を抱えて不健康な人がいることが注目されています。このような肥満の有無と、その他の代謝異常の有無による分類を「代謝表現型」と言います。

　代謝表現型それぞれは遺伝的背景も含めて病態に違いがあることが示唆されています。代謝表現型と全がん、部位別がん罹患との関係性について、ヨーロッパにおける研究がいくつか知られています。一方で、肥満の有病率は少なく、かつ肥満の健康への影響は大きいことが示唆されているアジアでは、十分な検討はなされていません。また代謝表現型は通常、検査データを用いて定義づけを行いますが、一人ひとり検査を行うことは時間とコストがかかります。自己申告の既往歴の情報で定義することができれば、より簡便であり大規模な研究を行う上で有用です。本研究では代謝表現型とがんとの関係性について検査データ、自己申告の既往歴の情報それぞれで定義した代謝表現型を用いて検討しました。 続きを読む →

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食品群摂取量と高感度CRPに関する横断的検討

投稿日: 2024年11月26日 作成者: Ri

研究ファイルNo.100：どの食品群が慢性炎症に影響するか？


　慢性炎症は体の免疫反応が持続した状態であり、慢性炎症を持つ方では糖尿病、心筋梗塞、脳卒中、がんや死亡のリスクが高くなることが分かっています。そして、健康的な食事パターン（地中海式食事法、 Dietary Approaches Stop Hypertension [DASH食]など）を取っている方では、慢性炎症の状態になりにくいことが示されています。これらの健康的な食事パターンは、野菜、果物、魚、ナッツ、全粒穀物を多く食べ、赤身肉（牛肉や豚肉）、加工肉（ハムやベーコン）、精製した穀物の摂取を控えるという特徴を持ちます。しかし、これらの食事パターンに含まれる食品群のうち、いずれが慢性炎症に影響するのかについて十分なことが分かっていませんでした。そこで私たちは、先行研究の対象となった食品群のいずれが、慢性炎症の指標である高感度C反応性タンパク（高感度CRP）に影響するのかを横断研究により検討しました。

　今回の検討では、J-MICC研究のベースライン調査に参加された滋賀、福岡、九州・沖縄地区の対象者13,648名（35−69歳）のデータを用いました。検討対象とした食品群は米飯、パン、赤身肉、加工肉、鶏肉、乳製品、魚、野菜、果物、ナッツ、コーヒー、緑茶です。統計解析では線形回帰モデルを用い、共変量（食品群と慢性炎症の両方に影響すると考えられる要因）とともに食品群を互いに調整することで、食品群間の相関による影響を取り除いた効果（各食品群が慢性炎症に及ぼす独立した効果）を推定しました。
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血圧のポリジェニックリスクスコアと循環器疾患による死亡との関連

投稿日: 2024年11月22日 作成者: Ri

研究ファイルNo.99：血圧の遺伝的背景によって循環器疾患死亡のリスクが異なる

　従来のゲノム医学研究では，疾患や形質と関連する遺伝的な要因を網羅的に探索するゲノムワイド関連解析研究（GWAS）が盛んに行われ，多くの遺伝的多型が同定されてきました．これに続くポストGWAS研究の１つとして，それぞれの遺伝的多型の効果を足し合わせて求めるポリジェニックリスクスコア（PRS）が注目されています．以前J-MICC Plusで紹介した成果でも血圧のPRSと血圧測定値が関連することを報告しています（Fujii R, et al. Circ Gen Precis Med, 2022, 研究ファイルNo.80 ）．

　本研究では，J-MICC研究の参加者のうち遺伝子型を同定している9,296人で血圧のPRSを計算し，全死因による死亡および循環器疾患による死亡との関連を縦断的に調査しました．また，喫煙，飲酒，塩分摂取量といった修正可能な生活習慣によって遺伝的リスクがどの程度変動し得るか合わせて調査しました．

　結果として，PRSが高い人ほど循環器疾患による死亡リスクが高いことが明らかになりました．たとえば，収縮期血圧のPRSが最も高いグループ（上位10％）では，リスクが中程度のグループ（20-80%）と比べて循環器疾患による死亡リスクが約3.7倍高くなるという結果が得られました（図１）．同様に，拡張期血圧のPRSでも，上位10％では約2.9倍のリスク増加が確認されました．
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1日7時間以上の座位時間・身体活動と乳がん罹患リスクとの関連

投稿日: 2024年7月24日 作成者: Ri

研究ファイルNo.98：1日7時間以上座っていると乳がん罹患リスクが上昇

　乳がんは日本人女性で罹患率が最も高いがんです。がんは生活習慣、環境要因、遺伝子など、様々な原因が組み合わさることで発症しますが、35％ほどは生活習慣を改善することで予防できると言われています。日本人の乳がん罹患の原因のうち、およそ5％は運動不足に起因していると言われ、運動は乳がん罹患のリスクを下げる効果があります。

　近年、長時間の座位行動(横たわるなども含む)は、健康に悪影響を与えるものと分かってきており、2020年に改定されたWHO身体活動・座位行動のガイドラインにおいても「健康を害する行動」として位置づけられ、座位行動を減らすように推奨されています。国際標準化身体活動質問票2011年のデータによると、日本人の座位時間は世界で一番長く、中央値は１日当たり７時間という結果が出ており、座位時間を減らすことは日本人にとって優先されるべき課題となっています。座位時間とがん罹患の関連についても海外では指摘され始めていますが、１日の座位時間と乳がん罹患の関係を示した報告はまだありません。本研究では座位時間と乳がん罹患の関連を明らかにし、さらに運動することがその関連の解消になるかについて分析を行いました。

　本研究では3.6万人を超える日本人女性を9.4年間（中央値）追跡したデータを用いて1日の座位時間と乳がん罹患の関係を分析しました。さらに、余暇の運動量として代謝当量(METs[hour/day])、余暇の運動頻度、1日の歩行時間と座位時間を掛け合わせた影響を分析しました。 続きを読む →

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小魚摂取と死亡リスクとの関連

投稿日: 2024年7月3日 作成者: Ri

研究ファイルNo.97：私たちに身近な小魚を食べることは将来の死亡リスクに影響を与えているか

　日本人にはシシャモ、しらすなどの小魚を食べる習慣があります。このような小魚は「頭・内臓・骨を丸ごと食べることができる」という特徴があり、これらを捨てて身だけを食べる一般的な魚とは異なる食習慣で摂取されます。魚の頭・内臓・骨には、ビタミンAやカルシウムなどの疾病予防に関わる栄養素が多く含まれており、これらを一度に摂取できる小魚は、現代の私たちに不足しがちな栄養素の大切な摂取源と考えられています。小魚に含まれる栄養素の摂取は、血圧を低下させて動脈硬化を防いだり、一部のがんを予防したりすることが報告されており、ヒトの疾病予防における役割があらためて注目されています。また、深刻な栄養不足に悩む発展途上国において、手ごろな価格の小魚が重要な栄養源になりうると指摘する報告もあります。

　先行する国内外の疫学研究は、魚の摂取習慣が全死亡、循環器疾患死亡、一部のがん死亡のリスクを下げる可能性を示しています。しかし、小魚の摂取に着目して死亡リスクとの関連を調べた研究はほとんどありません。そこで本研究では、日本多施設共同コーホート研究（J-MICC Study: Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study）の参加者の追跡調査データにもとづいて、小魚摂取頻度と死亡リスクとの関連を評価しました。

　研究対象者はJ-MICC Studyのベースライン調査の参加者のうち、分析に必要なデータがすべてそろっており、がん・循環器疾患の既往がない80,802人（男性34,555人、女性46,247人）で、平均追跡期間はおよそ9年です。小魚の摂取頻度は、食物摂取頻度調査票によって調査し、死亡リスクに影響を与える参加者の年齢、喫煙・飲酒習慣、BMI、各種栄養素摂取量などを統計学的に調整した上で分析を行いました。 続きを読む →

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ALDH2 rs671遺伝型層別GWASメタ解析により明らかとなった日本人の飲酒行動の遺伝的構造とその食道がんリスクへの影響

投稿日: 2024年4月2日 作成者: Ri

研究ファイルNo.96：日本人の飲酒行動を決定づける遺伝的構造

　飲酒は様々な疾患や障害に関連します。アルコールの代謝に関わる酵素ALDH2の遺伝子（ALDH2）には、日本人の飲酒行動に最も強力な影響を与える遺伝的要因となる、重要な遺伝的な違い（バリアント）が存在します。その重要なバリアントは、ALDH2遺伝子上の特定の場所にある１つの塩基がGからAに変化する一塩基多型（SNP）で、「rs671」と呼ばれています。rs671により、日本人は、GG型、GA型、AA型という3つの遺伝型に分けられ、どの遺伝型を持つかによって飲酒行動に明確な違いがあります。GG型の場合、アセトアルデヒドを代謝できるため飲酒後のフラッシング反応が起こりにくく、飲酒する傾向にあります。欧米系集団ではほとんどがこの GG型です。一方、AA型はアセトアルデヒドの分解能力が極めて低くほぼ飲酒しません。中間のGA型はGG型よりアセトアルデヒドの分解能力が低いものの、人によって幅広い飲酒パターンを示します。

　この遺伝型による飲酒行動の違いは、頭頸部がんや食道がんなどの飲酒関連がんのリスクにも大きく寄与します。飲酒してもアセトアルデヒドが蓄積しにくいGG型と飲酒をしないAA型は飲酒関連がんのリスクが低いのに対し、GA型は飲酒によるアセトアルデヒド曝露量の上昇に伴い飲酒関連がんの最も高いリスクを有します。このため、GA型の幅広い飲酒行動を決定する別の遺伝的要因の同定は、飲酒関連がんの個別化予防に寄与すると考えられます。

　本研究はまず、愛知県がんセンター病院疫学研究（HERPACC）、日本多施設共同コーホート研究（J-MICC Study）、多目的コホート研究（JPHC Study）及び東北メディカル・メガバンク計画（TMM）の4つの分子疫学研究を含む日本分子疫学コンソーシアム(J-CGE)、ながはまコホート（Nagahama）及びバイオバンク・ジャパン（BBJ）より収集された日本人集団175,672人の遺伝情報と飲酒行動の情報を用いて、日本人のゲノム全体の中からALDH2 rs671の遺伝型にかかわらず飲酒行動に関連するバリアントを探すゲノムワイド関連解析（GWAS）を行いました（「層別なし解析」）。その結果、ALDH2を含む6つの遺伝子領域（GCKR遺伝子、KLB遺伝子、ADH1B遺伝子、ALDH1B1遺伝子、ALDH1A1遺伝子、ALDH2遺伝子）上のSNPが飲酒関連バリアントとして同定されました。 続きを読む →

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食物摂取を控えようとする意識と死亡リスクとの関連：日本でのコーホート研究

投稿日: 2024年3月16日 作成者: Ri

研究ファイルNo.95：油や甘い物の食べ過ぎに気をつけると死亡リスクはさがるのか？

日本では昔から“腹八分目”とよく言いますが、この言葉には続きがあるのをご存知でしょうか。元々は“腹八分目に医者いらず”いうことわざが由来で、文字通り、「満腹になるまで食べないで、八分目くらいで抑えておけば健康に良い」という意味です。食べ過ぎを防ぐためには、「食べ過ぎないようにしよう」という意識が必要であることはわかっていましたが、そのような意識と、究極の健康障害である死亡リスクとの関連についてはよくわかっておりませんでした。そこで本研究では、この“腹八分目”のような意識（実際には、摂り過ぎは健康にとって良くないとされる“脂肪”や“甘いもの”を控える意識）がある人は死亡リスクが低いのか？という仮説の検証を試みました。

対象者は2004～2014年にJ-MICC研究のベースライン調査に参加した35～69歳の一般住民58,772名（男性27,294名、女性31,478名）で、2017年末～2020年末まで追跡調査を行いました。食物摂取を控えようとする意識は、質問票の「普段の食事で特に気を付けていること」の設問で「エネルギー」、「脂肪」、「甘いもの」を各々控えているかどうかを質問し、「はい」と回答した者をそれぞれ摂取制限の意識ありと定義しました。また、実際のエネルギーや脂質の摂取量などは、質問票を用いた調査結果から推定しました。統計学的解析は重回帰分析、Cox比例ハザード回帰分析および媒介分析を行いました。 続きを読む →

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日本人における炭水化物・脂質摂取量と死亡リスクとの関連

投稿日: 2024年3月12日 作成者: Ri

研究ファイルNo.94：日本人の炭水化物・脂質の摂取は将来の死亡リスクに影響を与えているか

低炭水化物食（いわゆるローカーボ食）や低脂質食は、体重減少や血糖値の改善などを促し、私たちの生活習慣病の予防にとって有用ではないかと考えられています。しかし、このような食習慣がもたらす長期的な生命予後（長生きできるかどうか）についてはいまだ明らかではありません。

欧米をはじめとする諸外国における近年の疫学研究は、極端な炭水化物と脂質の摂取習慣が死亡リスクを高めることを示唆しており、低炭水化物食・低脂質食がもたらす「短期的な効果」と「長期的な生命予後」のあいだに大きな矛盾があるため、国際的な関心が高まっています。しかし、欧米人よりも炭水化物摂取量が多く、脂質摂取量が少ない日本人を含む東アジア人での知見はほとんどありません。

そこで本研究では、日本多施設共同コーホート研究（J-MICC Study: Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study）の参加者の追跡調査データにもとづいて、炭水化物・脂質摂取量と死亡リスクとの関連を評価しました。

研究対象者は、J-MICC研究のベースライン調査（第一回目調査）に参加された方のうち、分析に必要なデータがすべて整っており、がん・心血管疾患の既往歴を有しない男性34,893 名および女性46,440名です（平均追跡期間はおよそ9年）。研究対象者の一日あたりの炭水化物・脂質摂取量（g）は食物摂取頻度調査票によって推定し、エネルギー比率（%）で表しました（炭水化物1gは4kcal、脂質1gは9kcalのエネルギーを生成します）。関連を評価するにあたって、死亡リスクに大きな影響を与える喫煙や飲酒などの要因を分析モデルで考慮しました。 続きを読む →

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日本人集団における葉酸代謝のゲノムワイド関連研究が明らかにした、MTHFR遺伝子多型の血中ホモシステイン濃度に与える影響

投稿日: 2024年3月12日 作成者: Ri

研究ファイルNo.93：日本人における葉酸代謝のゲノムワイド関連研究

葉酸は、ブロッコリーなどの緑黄色野菜や緑茶に含まれるビタミンの一種で、その代謝経路は、人間の遺伝情報を担うデオキシリボ核酸（DNA）の合成やそのメチル化に重要な役割を果たしています。その代謝酵素の1つであるメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）をコードする遺伝子の配列の多様性であるMTHFR C677T遺伝子多型は、冠動脈疾患や脳卒中などの心血管病のリスクと関連することが報告されています。また葉酸の代謝産物である血中のホモシステイン（Hcy）値は、高血圧や動脈硬化のリスクとの関連が報告されており、高Hcy血症は動脈硬化のリスク因子と考えられています。一方で、ヒトの病気のリスクにかかわる遺伝子多型を網羅的に解析する手法をゲノムワイド関連研究（GWAS）といい、近年様々な病気や血液検査値に関するGWASが盛んに行われています。

これまでに血中の葉酸代謝物であるHcy、葉酸、ビタミンB12値に関するGWASは、欧米では既にいくつか行われていますが、わが国では大規模なGWASの報告はまだありませんでした。そこで私たちは、日本多施設共同コーホート研究（J-MICC Study）のGWAS参加者約１万４千名のうち、血漿中の葉酸代謝物であるHcy、葉酸、ビタミンB12値のデータを有する約2,200名のデータを用いて、GWASと遺伝子－環境交互作用（＝遺伝子多型と生活習慣の相互作用）の解析を行いました。 続きを読む →

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腎機能と癌リスクの関連及び、腎機能が他の発癌リスク因子に及ぼす影響

投稿日: 2024年3月9日 作成者: Ri

研究ファイルNo.92：腎機能が低下するほど喫煙による発癌リスクが高くなる

慢性腎臓病は日本の成人の約7人に1人が有する国民病です。これまでの研究から腎機能低下が癌罹患に関連するとの報告がありましたが、全ての研究結果で一致はしておらず、日本人を対象とした研究は限られていました。また、腎機能低下が他の発癌リスク因子（喫煙、飲酒、食習慣、肥満など）に及ぼす影響についても分かっていませんでした。

本研究では、J-MICC研究の参加者のうち、登録時に癌罹患歴がなく、登録時の腎機能データと追跡データを有する約5.5万人について、登録時のeGFRにより、10〜29、30〜44、45〜59、60〜74、75〜89、≧90 ml/min/1.73m2の6群に分けて、癌罹患、癌死亡について比較しました。さらに、eGFR＜60、≧60ml/min/1.73m2の2群に分けて他のリスク因子の発癌リスクの大きさを比較し、腎機能により違いが見られた因子についてはさらに詳しく調査しました。 続きを読む →

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